EL PREMIO NOBEL DE QUÍMICA 2016: Máquinas Moleculares

July 18, 2017

La academia Real Sueca de Ciencias laureó a los científicos Jean-Pierre Sauvage, Sir James Fraser Stoddart y Bernard L. Feringa con el premio Nobel de química en 2016 “Por el diseño y síntesis de las máquinas moleculares”.

 

En nuestro día a día, estamos acostumbrados a utilizar diversos tipos de máquinas para ayudarnos en las tareas de los más variados tipos, algunas tan simples como la preparación de un café y otras extremadamente complejas como la línea de montaje de un automóvil. El diseño y construcción de nuevas maquinarias está fuertemente asociado al desarrollo tecnológico y científico y, como resultado, viene trayendo más comodidad y recursos para nuestra sociedad. El concepto de construir máquinas moleculares es bastante reciente y la construcción efectiva tiene cerca de 25 años atrás.

 

Una de las mayores influencias e inspiraciones para la construcción de máquinas moleculares vino del físico Richard Feynman, también laureado con el premio Nobel de Física en 1965. En su famosa conferencia en la reunión anual de la Sociedad Americana de Física, en el año 1959, cuyo título era “There's plenty of room at the bottom” que en traducción libre se puede entender como “Todavía hay mucho espacio allá en el fondo”, Feynman quería transmitir la idea que todavía había mucho espacio para ser explorado en el interior de los átomos, apuntando claramente a un nuevo camino para el desarrollo de la ciencia y tecnología de la época que se configuró en los siguientes años como el área de la nanociencia y nanotecnología, con la perspectiva inclusive de construcción de máquinas moleculares, apuntada por Drexler en su libro “Engines of Creation”.

 

Cuando se piensa en la construcción de una máquina es necesario disponer de varias piezas. El funcionamiento adecuado de esta máquina depende de cómo sus componentes responden uno a otros cuando hay un estímulo externo de energía, o sea, cuando la máquina está prendida. Muchas de la máquinas con las cuales estamos acostumbrados tienen funcionamiento basado en movimientos de sus componentes internos. Saber cómo controlar esos movimientos para que la máquina pueda desempeñar de forma correcta sus funciones es algo fundamental para los proyectistas e ingenieros.

Construir máquinas a nivel molecular posee los mismos desafíos (¡y otros más!) para los químicos, pues estamos acostumbrados a construir moléculas a través de la formación de enlaces covalentes entre los átomos, de forma que los movimientos del sistema están basados en la rotación en torno de enlaces simples, estiramiento de los enlaces y en la deformación de los ángulos de enlace.

 

Otra inspiración para la construcción de las máquinas moleculares es la propia naturaleza, como, por ejemplo, el motor rotatorio de la síntesis de ATP que convierte ADP en ATP, el motor lineal miosina-actina capaz de crear las contracciones musculares y, también la línea de producción de proteínas existentes en el interior de los ribosomas. Vale la pena resaltar, que los estudios con los ribosomas llevaron al premio Nobel de química en 2009.

 

Sin embargo, la construcción de máquinas moleculares solo fue posible gracias al desarrollo de moléculas entrelazadas sin el uso de enlaces covalentes y de moléculas conteniendo enlaces isomerizables  capaces de girar en una única dirección.

  • Contribuciones de los laboratorios de J-P Sauvage: Catenanos

El estudio de las moléculas entrelazadas tuvo un inicio con la síntesis de los catenanos que son arquitecturas moleculares formadas por dos (o más) anillos macrocíclicos entrelazados unos con otros, de forma que, a pesar de no haber enlaces covalentes entre ellos, uno no se puede separar del otro (Figura N°1). A este tipo de unión molecular se le dá el nombre de enlace mecánico. El nombre de esa clase de compuesto es derivado de la palabra “catena” que, en Latín, significa “cadena, corriente”.

 

 Figura N°1. Catenanos 

 

El primer reporte sobre la síntesis de catenanos surgirían en el inicio de la década de 60, cuando el grupo profesor Wasserman público un trabajo describiendo la preparación del compuesto 3, mediante la reacción 1 y 2 (Esquema N°1). La formación del producto 3 está fuertemente vinculada a la remota probabilidad de que, en el momento de ciclización, el compuesto 2 se encuentre en el interior del 1, justificando así el bajo rendimiento obtenido en la época. En este caso, el compuesto sintetizado fue un catenano, donde el prefijo “[2]” indica el número de anillos macrocíclicos interenlazados.

 

 Esquema N°1. Síntesis del catenano 3, descrito por Wasserman 

 

En 1983, el grupo del profesor Jean-Pierre Sauvage introdujo un nuevo concepto denominado de “síntesis por molde”, que permitió la obtención de catenanos de manera bastante eficiente, dada su complejidad. Así como Wasserman, Sauvage logró que una molécula acíclica se cerrará alrededor de una estructura cíclica preexistente. La gran diferencia es que él utilizó un ión Cu (I) para colocar las moléculas en la posición adecuada para que el cerrado pudiese ocurrir.

 

El rendimiento global de la obtención de 9 fue del 42% (Esquema N°2), que puede ser considerado extremadamente eficiente, dada la complejidad de formación de 9 y de los precedentes existentes hasta entonces. Para obtener el compuesto libre del ión Cu (I), bastó tratar a 9 como un ligante con alta afinidad por el metal, en este caso, el ion cianuro (Esquema N°3).

 

Puede decirse que este fue un avance que ayudó vigorosamente el desarrollo de la química de los compuestos teniendo enlaces mecánicos, pues proporcionó a los científicos de la época una manera eficiente de preparar esas estructuras.

 

 

 

Esquema N°2. Síntesis del catenano 9, descrito por Sauvage

 

 

Esquema N°3. Obtención del catenano 10 a partir de 9 por la remoción del ion Cu(I)

 

El grupo de Sauvage empleó su metodología en la obtención de estructuras todavía más desafiantes que los [2] catenano. Uno de los ejemplos que se puede citar es la síntesis de las estructuras conocidas como Trefoil Knot, cuya traducción es “nudo de trébol” (Figura N°3-A). Estos símbolos hacen parte de la iconografía de muchas culturas antiguas, como en es el caso del Triquetra (Figura N°3-B), un símbolo encontrado en los libros de la cultura celta que representa la santa trinidad de la fé cristiana.

 

 

Figura N°3. Representación genérica del Trefoil Knot y de la Triquetra

 

En los primeros trabajos referenciados por el grupo de Sauvage, estos compuestos fueron obtenidos con rendimiento bajo (3%), sirviendo como prueba del concepto de que era posible obtener tales estructuras. El grupo de Sauvage invirtió esfuerzos para mejorar su metodología de síntesis de moléculas interenlazadas mecánicamente, de modo que permitiese que tales estructuras pudiesen ser obtenidas con alta eficiencia, viabilizando así posibles aplicaciones.

 

Cerca de 10 años después, el mismo grupo publicó trabajos en los que mostraban ser posibles obtener catenanos y Trefoil Knots en excelentes rendimientos (Esquema N°4). Como es posible notar, la estrategia de “síntesis por molde” utilizando iones Cu(I) fue mantenida, sin embargo, la principal diferencia está en la etapa de macrociclización, que fue alcanzada utilizando la reacción de metátesis del del anillo cerrado (RCM) en lugar de reacciones de alquilación. Vale resaltar que el desarrollo de esta reacción fue responsable para la concesión del Premio Nobel de Química en el 2005 a los investigadores Yves Chauvin, Robert H. Grubbs y Richard R. Schrock.

 

Una de las características de las máquinas con las cuales lidiamos en nuestro día a día es el hecho que, a través de un estímulo externo, podemos introducirlas a realizar una determinada acción/movimiento. El grupo de Sauvage desarrolló algunos sistemas del tipo catenanos capaces de moverse debido a los estímulos como: variación de pH, luz y calor. En el caso del sistema mostrado en el Esquema N°5, la variación del pH es el que provoca el movimiento de los anillos macrocíclicos. Cuando el medio se encuentra neutro o básico, la conformación más estable es aquella en la cual los anillos bipiridínicos de uno de los macrociclos forman una especie de estructura sándwich con el anillo naftalenodioxi del otro macrociclo. Esto ocurre porque los anillos de los cationes bipiridínicos se encuentran deficientes de densidad electrónica (presencia de cargas positivas), mientras que el anillo naftalenodioxi es un anillo rico en densidad electrónica (efecto mesomérico de los átomos de oxígeno). Siendo así, existe una atracción electrostática entre ellos y, todavía, ocurren también las interacciones entre el sistema de orbitales π de los anillos, denominadas interacciones π-stacking. Cuando el medio se encuentra ácido, ocurre la protonación de una de las unidades de fenantrolina, permitiendo la formación de enlaces de hidrógeno con los pares de electrones no-enlazantes de los átomos de nitrógeno de la otra unidad de fenantrolina (Esquema N°5). Esto lleva a la conformación mostrada en la estructura 18.

 

Otra manera de inducir movimiento en este tipo de sistema es a través del uso de luz. Se sabe que en complejos del tipo [Ru(di-imina)3]2+, la presencia de ligandos voluminosos lleva a una distorsión de la geometría octaédrica, facilitando la disociación del complejo a partir del estado excitado. Utilizando una metodología semejante a la mostrada en el Esquema N°2, el grupo de Sauvage sintetizó un [2] catenano en forma de un complejo de Ru(II). Mediante la acción de la luz ocurre la disociación del ligando bipiridina y la inserción de iones cloruro a la esfera de coordinación del ion Ru(II) (Esquema N°6). Cuando la energía es suministrada en forma de calor, el proceso se revierte.

  • Contribuciones del laboratorio de J. F. Stoddart: Rotaxanos

Las propiedades dinámicas de los catenanos alentaron al grupo de Stoddart a crear, en 1991, los rotaxanos que, así como los catenanos, son estructuras interlazadas por enlaces mecánicos (Esquema N°7).

Luego, como podemos observar en el Esquema N°7, la inserción de una molécula acíclica 22 dentro de la cavidad de un macrocíclico 21 lleva a un complejo supramolecular estabilizado por interacciones intermoleculares (como enlaces de hidrógeno), denominado de pseudorotaxano (23), que se puede disociar en sus componentes 21 y 22 debido al equilibrio entre las especies controlado por la energía libre de complejación. Sin embargo, con la introducción de dos grupos voluminosos en el final del componente acíclico del pseudorotaxano, hay formación de un compuesto que no se disocia en sus componentes, denominado rotaxano (24). Ya los catenanos (25) son oriundos del enlace del pseudorotaxano con otro componente acíclico, el cual también no puede ser disociado en sus componentes.

 

De esta formar, Stoddart desarrolló los rotaxanos que funcionan como un transportador molecular, o sea, una estructura molecular donde una plataforma tetracatiónica se mueve a los largo de un eje entre dos estaciones idénticas en las cuales el reconocimiento ocurre por medio de interacciones moleculares de forma controlada, en movimiento de ida y vuelta.

 

 

 

 

Esquema N°4. Mejora de la síntesis de catenanos y compuestos del tipo Trefoil Knot

 

Para el caso de rotaxano 28, mostrado en el Esquema N°8, la plataforma tetracatiónica 26 se mueve entre las estaciones de reconocimiento por estímulos externos de temperatura. Esas estaciones son unidades 1, 4-benzenodioxi dispuestas simétricamente dentro del eje del poliéter 27, presentando grupos triisopropilsilila voluminosos en las extremidades (Esquema N°8).

 

Inspirados por los prometedores resultados de los primeros rotaxanos, en 1995, Stoddart sorprendió con el desarrollo de una máquina molecular que se comporta como un elevador en escala nanométrica (Esquema N°9). Las dimensiones del elevador son 25 nm de altura y de 3.5 nm de diámetro. Esta máquina molecular consiste en la plataforma 31, que contiene tres anillos (macrocíclicos) detenidos por una base, y el eje 32, que contiene tres “piernas” de cadenas aromáticas (Esquema N°9-C). En cada una de las tres piernas del eje 32 tienen dos niveles, que son interenlazados por la plataforma 31, la cual puede parar en cualquiera de los diferentes niveles. Las piernas del eje trifurcado 32 son protegidas por los grupos voluminosos 33 que funcionan como trabas para no perder la plataforma.

La energía necesaria para levantar y bajar la plataforma entre los dos niveles de los ejes (piernas del equipo) proveen de una reacción ácido-base, siendo 0.7 nm la distancia recorrida entre los niveles del elevador, implicando una fuerza de 200 pN.

 

 

Esquema N°5. Movimiento de los anillos de un catenano mediante la alteración del pH de la solución

 

Esquema N°6. Movimiento de los anillos de un catenano mediante acción de luz.

 

El elevador molecular fue inspirado en el movimiento de transporte molecular de un rotaxano conteniendo dos diferentes estaciones. En este sistema, la estructura del anillo envuelve preferencialmente una de las estaciones de reconocimiento en el eje molecular (Esquema N°9-B). El funcionamiento ocurre a los largo del eje por las dos estaciones.

 

El principio de funcionamiento del elevador está dado por las reacciones ácido-base. En medio ácido, los fuertes enlaces de hidrógeno [N+-H---O] permiten a la plataforma permanecer en la región superior del elevador (estación del diaquilamonio -NH2+-, 34b). Cuando está en medio básico, ocurre la desprotonación de la estación (-NH2+-), llevando a la ruptura del fuerte enlace de hidrógeno, haciendo que la plataforma se mueva para la estación del anillo bipiridinico (34a) donde es estabilizada por enlaces de hidrogeno [C-H---O] e interacciones electrónicas π-stacking.

 

Esquema N°7. Síntesis por molde de los rotaxano, pseudorotaxano y catenano.

 

Después de la adición del ácido, la plataforma se mueve nuevamente para la estación superior del elevador (34b).

 

Expandiendo los estudios sobre los rotaxanos, fue creado el “musculo molecular” para mimetizar los movimientos de contracción y extensión del musculo esquelético (Esquema N°10).

 

El “design” fue pensado en la bien establecida plataforma tetracatiónica (CBPQT4+) en torno a dos estaciones tetratiofulvaleno (TTF) al revés de las dos estaciones de naftaleno (NP). El funcionamiento se desarrolla por la oxidación química de las estaciones (TTF) para su forma dicatiónica (TTF2+) dirigiendo así el anillo (CBPQT4+) para la estación naftaleno, la “forma contraída del musculo”. Esa “fuerza motriz” surge principalmente de las repulsiones electrostáticas de las estaciones (TTF2+). Después de la reducción de las dos estaciones (TTF2+), la plataforma vuelve a su forma inicial, la “forma extendida del musculo”.

 

Una aplicación de ese sistema fue la incorporación de una cadena de disulfato en cada plataforma (CBPQT4+), que provee un punto de anclaje en la superficie metálica de oro, en forma de una monocapa. De esta forma, el ciclo de contracción y extensión mimetiza el movimiento que ocurre dentro de las fibras musculares naturales.

 

 

 

 

 

Esquema N°8. A) Síntesis del rotaxano desarrollado por Stoddart; B) Movimiento de la plataforma tetracatiónica a lo largo del eje molecular; C) Diseño ilustrando el movimiento del rotaxano

 

 

 

 

Esquema N°9. A) Esquema representativo del rotaxano, conteniendo dos diferentes estaciones de reconocimiento y su movimiento a lo largo del eje molecular; B) Rotaxano conteniendo las unidades de reconocimiento dialquilamónio y anillo bipiridínico; C) Síntesis del elevador y su movimiento de subida y bajada debido a las reacciones ácido – base

 

Contribuciones de Feringa: Motores moleculares unidireccionales

 

Así como fue hecho anteriormente, el desarrollo de sistemas conteniendo enlaces dobles isomerizables, capaces de girar en una única dirección, fue uno de los avances científicos que posibilitó el desarrollo de las máquinas moleculares. Tales sistemas podrían ser clasificados como motores moleculares gracias a sus características de giro unidireccional, un ejemplo del funcionamiento de los motores eléctricos con los cuales estamos familiarizados. Hasta entonces, algunos científicos ya habían estudiado la posibilidad de controlar la rotación de enlaces simples que presenten una alta barrera energética, pero ninguno de estos estudios llevó al desarrollo de sistemas que se comportan como un verdadero motor molecular.

 

En 1999, el grupo del profesor Bernard (Ben) L. Feringa demostró que era posible obtener un movimiento giratorio unidireccional, característico de un motor. El motor unidireccional 35 es un compuesto denominado “overcrowded alkene”, cuya traducción libre sería  “alqueno muy congestionado”. Tal motor es constituido de estructuras cíclicas unidas por un enlace doble y presenta quiralidad. Vale la pena resaltar que el hecho de que el motor sea quiral es de suma importancia para su movimiento unidireccional (Esquema N°11).

 

Su funcionamiento sigue cuatro etapas activadas por irradiación de luz y alteración en la temperatura del sistema. El primer paso es una isomerización del enlace doble por la luz de longitud de onda de 280 nm. Esto hace que la conversión de 35b a 35a no pueda ocurrir en las condiciones utilizadas, pues el compuesto 35b solo puede ser excitado con luz UV de menor energía (λ = 380 nm). En seguida, ocurre la inversión de la hélice por acción de la temperatura, llevando al isómero 35c. El tercer paso es una segunda isomerización del enlace doble 35c, llevando al 35d y, por último, otra inversión de la hélice retornando a la situación inicial (35a), configurando un movimiento completo en una única dirección (Esquema N°11).

 

Este desarrollo representó un avance, por no existía, hasta entonces, una conversión controlada de energía en movimiento rotativo unidireccional, o sea, máquinas que giraban en una dirección particular.

 

El surgimiento del motor sirvió como inspiración para el grupo de Feringa y otros científicos y, después de su creación, fueron desarrollados otras clases de motores mucho más eficientes, además del anclaje de esos motores en superficies metálicas para realizar tareas específicas. Una aplicación muy interesante de estos sistemas ocurrió cuando Feringa y su grupo desarrollaron un motor que es incorporado a una película de cristal líquida, capaz de girar objetos colocados sobre la película que excedan el tamaño de la molécula del motor por un factor de 10 000 veces.

 

 

Esquema N°10. A) Movimiento de extensión del musculo molecular; B) Movimiento de contracción del musculo molecular; C) Esquema representativo del mecanismo de operación del musculo molecular anclado en la superficie de oro

 

Esquema N°11. A) Motor Unidireccional Molecular y su principio de funcionamiento; B) Representación esquemática del movimiento rotatorio unidireccional

 

El grupo del profesor Feringa también desarrolló un carro molecular, denominado “Nanocar”, una estructura conteniendo cuatro motores moleculares funcionando como las ruedas del carro en un chasis molecular formado por enlaces triples. Ese sistema fue sublimado y depositado en una superficie de cobre para que se pudiese excitar y visualizar el movimiento, con la ayuda de un microscopio electrónico de efecto túnel. Cuando la punta de la aguja del microscopio se aproxima a la estructura del carro, la diferencia de potencial entre la aguja y la superficie de cobre transfiere energía a las unidades motoras que son excitadas y pasan por el mismo proceso mostrado en el esquema anterior, llevando a un giro unidimensional de los anillos fluorenos (ruedas), resultando en el movimiento traslacional del carro (Esquema N°12).

 

 

Esquema N°12. Carro molecular desarrollado por el grupo Feringa

 

PERSPECTIVAS

 

De acuerdo con Stoddart, ahora que las máquinas moleculares ya fueron (y continúan siendo) desarrolladas, es hora de tornarlas útiles. Según el mismo, existen dos caminos a ser seguido: podemos continuar nano, proyectando y construyendo nuevas máquinas moleculares para que ellas realicen tareas que ninguna otra máquina del mundo macro sea capaz, o pasarnos a la escala macro, donde trillones de estas máquinas pueden trabajar de manera conjunta, remodelando materiales ya existentes o hasta moviendo cargas, como si fuesen un ejército de hormigas.

 

Feringa, en una de sus declaraciones, dice confiar que dentro de cinco años ya tendremos los primeros materiales inteligentes, basados en máquinas moleculares.

 

Actualmente ya es posible ver una aplicación comercial de las máquinas moleculares en el mundo macro. En 2001, Ito y colaboradores sintetizaron un hidrogel conteniendo rotaxanos en los puntos de enlace entre las cadenas poliméricas. Este polímero viene siendo utilizado desde el 2011 por Nissan y otros fabricantes de automóviles como forma de recubrimiento de la pintura de los vehículos, protegiéndolos contra eventuales arañones. La presencia de los rotaxanos en esos puntos de la estructura polimérica hace que las cadenas puedan deslizarse fácilmente unas sobre las otras, proporcionando alta elasticidad a polímero. De esa forma, las deformaciones provocadas por agentes externos pueden ser fácilmente absorbidas, haciendo que el mismo se recupere fácilmente. Eso solo es posible debido a los enlaces mecánicos presentes en los rotaxanos, los cuales permiten que el macrociclo se deslice sobre el eje molecular central.

 

Por fin, de acuerdo con Balzani, existen dos aplicaciones emergentes: 1) transporte molecular, como, por ejemplo, los brazos mecánicos y similares, que pueden solucionar problemas de transporte en escala nano y, 2) en el campo de la lógica, los procesadores moleculares de informaciones, que en el futuro podrán llevar a los computadores moleculares.

 

Aunque es difícil en este momento prever las aplicaciones de esas máquinas moleculares que irán, de hecho, a materializarse no debemos olvidar que muchas de las ideas transformadores tuvieron su génesis en la curiosidad científica. En este sentido, es incuestionable que los avances proporcionados por los grupos de Sauvage, Stoddart y Feringa mostraron disponibles los conocimientos básicos necesarios a las aplicaciones futuras.

 

Extraído de: El premio nobel de química em 2016: máquinas moleculares, Quim. Nova, Vol. 40, No. 1, 113-123, 2017

 

 

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