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Colesterol, APEɛ4 y estatinas: implicaciones en la enfermedad de Alzheimer


El aumento de la expectativa de vida de la población ha sido acompañado con el aumento en la prevalencia de enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson, los derrames (isquemia cerebral) y especialmente la enfermedad de Alzheimer (DA).


A DA es un desorden neurológico que lleva a la demencia, caracterizadas por la atrofia cerebral generalizadas, declinación en la función mental y en la memoria, y en el deterioro intelectual. El proceso de la enfermedad envuelve la degradación de sinapsis y la muerte de neuronas de las regiones cerebrales que son fundamentales para el proceso de aprendizaje, memoria y control emocional (Mattson & Chan, 2003).


Factores genéticos y ambientales pueden influenciar en el desarrollo de la enfermedad, además de eso, la edad avanzada, sexo femenino, bajo nivel educacional, tabaquismo, enfermedades graves como hipertensión, colesterol y diabetes pueden estar relacionados con la DA (Cassely & Topol, 2004; Naidu et al., 2002). Estudios sugieren que altos niveles de colesterol y enfermedades como el hipercolesterolemia familiar llevan a la perdida de homeostasis del metabolismo del colesterol, colaborando con el desarrollo de la enfermedad. Con el uso de medicamentos reductores de colesterol, el desarrollo de la DA disminuye significativamente (Casseley & Topol, 2004; Piglielli et al., 2003).


Estudios revelaron que durante la DA, existe formación de placas seniles. Esas placas consisten en la presencia de péptidos Aβ, los cuales clivan las proteínas APP (precursoras de amiloideas), que son esenciales para la sobrevivencia y crecimiento neuronal, plasticidad sináptica y adhesión celular (Matson & Chan, 2003). Las causas de esos cambios no están completamente entendidas, sin embargo, se puede incluir entre los principales factores el envejecimiento, daños en el metabolismo energético, perdida de la homeostasis iónica celular y posibles mutaciones genéticas, originando especialmente la DA de origen familiar (St.George-Hyslop & Westaway, 1999; Mattson, 2004).


Figura 1: Superficie celular. Clivaje de la proteína precursora amiloidea (APP) formando sAPP-α a través de la acción de α-secretase. En el proceso anormal, APP es clivada, primeramente, por BACE (o β-secretase) y en seguida por γ-secretase, llevando a la secreción del péptido tóxico, Aβ, y el fragmento sAPPβ (Adaptada de MATTSON, 2004).


Otra proteína importante es la tau. Esta proteína es responsable por la mantención y formación de los microtúbulos. En la DA, esta proteína está anormalmente fosforilada, desprendiéndose de los microtúbulos, acumulándose y formando filamentos intracelulares (enmarañamiento neurofibrilares), que llevan a la desestructuración del citoesqueleto (Phiel et al., 2003).

Figura 2: La polimerización de tubulinas en microtúbulos es regulada por la fosforilación de la proteína tau. La tau hipofosforilada (tau, en verde) induce a la polimerización de las tubulinas y a la estabilización de los microtúbulos, mientras que tau hiperfosforilada (tau-P, en rojo) lleva a la desestabilización de los microtúbulos en tubulinas (Adaptado de HANDAME, 2003).


El colesterol, lípido esencial sintetizado en el hígado, es un constituyente básico de la membrana plasmática, además de precursor básico de varias hormonas esteroides. El organismo es capaz de sintetizar el colesterol, sin embargo, dietas ricas en grasas (origen animal o vegetal), llevan a un aumento de sus niveles sanguíneos. Estudios sugieren que el colesterol es sintetizado in situ en el cerebro, siendo las lipoproteínas responsables apenas por la transferencia del colesterol de las regiones ricas para las regiones con pequeñas cantidades del lípido (Locatelli et al., 2002). Altos niveles de colesterol pueden contribuir en el aumento de riesgo en el desarrollo de DA. Estudios sugieren que el colesterol en exceso actúa directamente en la cascada proteolítica de la APP, en la región de la membrana plasmática, promoviendo el aumento de la proteína Aβ, y, consecuentemente, aumentando el clivaje de la proteína APP, alterando así la regulación de la sobrevivencia neuronal, el crecimiento neurítico, plasticidad sináptica y adhesión celular (Kojro et al., 2001; Mattson & Chan, 2003). Además, en esta región pueden ocurrir también otros eventos desfavorables, como la señalización para la muerte celular por apoptosis y el estrés oxidativo (Ehehalt et al., 2003; Cutler et al., 2004).


Ya la Apoproteína E (APOE) consisten en una clase de proteínas presentes en las lipoproteínas, siendo responsables por el transporte del colesterol. Personas que heredan el alelo APOEɛ4 poseen alto riesgo de desarrollo de la DA, consistiendo así en el factor genético más significativo para el desarrollo de la enfermedad (Mann et al., 2004). Fisiológicamente, las proteínas APOE estabilizan el citoesqueleto neuronal, sin embargo, el alelo APOEɛ4 no realiza esta función, acelerando la muerte neuronal (Nelson & Cox, 2004).

Actualmente, las estatinas son consideradas las drogas más promisorias a el combate de la DA. Esos medicamentos actúan en el control del colesterol, tanto de su síntesis como de su disponibilidad celular. Estudios demostraron baja prevalencia y menor riesgo para DA en pacientes que tomaban estatinas, sin embargo, otros estudios observaron la presencia de efectos benéficos adicionales, como el bloqueo de la liberación de la proteína APOE, llevando a la reducción de la deposición del péptido Aβ y la formación de la placa senil (Jick et al., 2000; Wolozin et al., 2000; Naidu et al., 2002).



Fuente: Nassif, M. C., Hope, J., and Salbego, C. G. (2013). Colesterol, APOEε4 e estatinas: Implicações na doença de Alzheimer. Infarma-Ciências Farmacêuticas, 17 (5/6): 46-49.


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